El paciente de Berlín, el hombre que se curó del VIH

Por Violeta Amapola Nava

Ciudad de México. 15 de junio de 2016 (Agencia Informativa Conacyt).- El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es un virus que infecta y daña las células que protegen el organismo, las células del sistema inmune.

Sin el tratamiento farmacológico adecuado, esta infección produce inmunodeficiencia en el portador, el cual ya no podrá defenderse adecuadamente de los patógenos del ambiente.

Hasta hoy, se considera que la infección por VIH no tiene cura, pero existen casos peculiares en donde personas portan el virus sin sufrir las consecuencias de la infección; incluso se conoce un caso de erradicación completa del virus.

Estas singularidades dan pie a que científicos en todo el mundo investiguen posibles curas y tratamientos que permitan controlar la infección de forma diferente a la de los fármacos actuales.

En México esta labor se desarrolla en el Centro de Investigación en Enfermedades Infecciosas (Cieni), donde un grupo de investigadores desarrolla diferentes protocolos de investigación que permitan generar conocimiento que aporte a la búsqueda de una cura a la infección por VIH.

¿Por qué no se puede curar el VIH?

Los reservorios son la principal causa por la que no se puede curar la infección por VIH, explica en entrevista el biólogo Gonzalo Salgado Montes de Oca, investigador del Cieni, quien dirige la línea de investigación de persistencia y erradicación del VIH.

doc1516 1Estos reservorios son una población de células infectadas con vida media larga, formadas desde los primeros días de la infección, capaces de reactivar el ciclo de replicación después de suspender el tratamiento antirretroviral.

La existencia de células que funcionan como reservorio del VIH se descubrió desde los primeros años del uso de los fármacos antirretrovirales, cuando se observó que en la mayoría de las personas que suspenden el tratamiento, el virus podía ser detectado nuevamente dentro de los primeros 15 a 30 días.

Es importante mencionar que el tratamiento antirretroviral no logra reducir el reservorio de manera significativa, aun en pacientes con más de nueve años de tratamiento.

Las investigaciones al respecto arrojaron que existía un grupo de células que a pesar del tratamiento farmacológico permanecían infectadas debido a sus características naturales.

El VIH infecta principalmente un tipo de células del sistema inmunológico llamadas linfocitos T CD4+. El virus logra integrar su material genético en el genoma de la célula huésped, y después de que esto ocurre no hay forma de que los fármacos antirretrovirales o el sistema inmunológico identifiquen el material genético del virus que está integrado a la célula y lo combatan.

El linfocito infectado tampoco reconoce como extraño el material genético del virus que ahora está integrado a su genoma. Por ello, cada vez que la célula se divida y replique su material genético, replicará también el del virus creando más copias de él.

El escondite del VIH

Los linfocitos T CD4+ pueden ser encontrados en dos estados generales: 1) el estado activado y 2) el estado de memoria en reposo, detalla Gonzalo Salgado.

Los linfocitos activados participan en el control de patógenos. Cuando el VIH infecta una célula activada, el virus es capaz de replicar; sin embargo, la vida media de una célula activada es corta, de tan solo unos días.

Por el contrario, las células que se encuentran en el estado de memoria en reposo tienen una vida larga, incluso de años, explica el investigador. Pues son estas las células encargadas de desarrollar la memoria inmunológica, es decir, la capacidad de las células para reconocer patógenos a los que hemos sido expuestos, incluso en la infancia temprana.

Cuando los linfocitos de memoria se encuentran infectados por VIH se dice que están en un estado de “reposo”, pues no pueden producir partículas virales; no obstante, si las células de memoria en reposo infectadas son activadas, pueden nuevamente producir partículas virales que infectan otras células.

doc1516Por esta razón, el virus puede prevalecer oculto en las células, incluso por años, y cuando se suspende el tratamiento antirretroviral es posible detectar nuevamente los niveles de virus en plasma en la mayoría de los pacientes, detalla Gonzalo Salgado.

Una cura para el VIH

Existen dos abordajes principales mediante los cuales los científicos buscan una cura para la infección por VIH: uno de ellos es llamado cura funcional y el otro cura esterilizante, explica Gonzalo Salgado.

La cura funcional tiene por objetivo hacer visible el VIH para que el propio sistema inmunológico lo combata pero sin activar las células T CD4+, pues de lo contrario se crearía un círculo vicioso en el que se están matando reservorios del virus al mismo tiempo que se crean nuevos, precisa el investigador.

Cuando el VIH se encuentra “escondido” en una célula reservorio, no es posible para el organismo detectarlo. Lo que se busca es que estas células infectadas produzcan proteínas del virus que puedan ser reconocidas por el sistema inmunológico, para que otros linfocitos llamados T CD8+ puedan detectar y eliminar las células infectadas.

Estos linfocitos T CD8+ tienen la capacidad de matar las células infectadas a través de gránulos citolíticos y así combatir la infección por VIH.

Hasta ahora se han logrado avances en esta estrategia en estudios in vitro mediante el uso de fármacos; sin embargo, ninguno de estos tratamientos ha logrado reducir el tamaño del reservorio cuando es usado en pacientes, abunda Gonzalo Salgado.

Por otro lado, la cura esterilizante explora estrategias empleadas en padecimientos oncológicos, como el trasplante de células troncales, quimioterapia y otras metodologías, para erradicar las células infectadas.

El paciente que se curó

Solamente existe en el mundo un individuo que ha sido “curado del VIH”. Este paciente fue tratado mediante el enfoque que ahora se conoce como cura esterilizante, señala Gonzalo Salgado. Este individuo es ahora conocido como el paciente de Berlín y su caso ha sido ampliamente estudiado.

El paciente de Berlín era un individuo que, además de ser portador del VIH, sufría de leucemia mieloide aguda, un tipo de cáncer que se caracteriza por la rápida proliferación de células anormales que se acumulan en la médula ósea.

Esta persona recibió un tratamiento intensivo contra la leucemia a través de radioterapia, quimioterapia y otros métodos. Después de ello recibió un trasplante de médula ósea de un donador muy particular. Este donador tenía un tipo de mutación que impedía que el VIH entrara a sus células, la mutación delta 32 de la molécula CCR5.

gonzalo1516.“Para entrar a una célula el virus requiere de la presencia de dos moléculas: el receptor CD4, de la membrana celular del linfocito CD4, y de un correceptor, normalmente el receptor de quimiocinas CCR5”, explica el investigador.

Ambas moléculas son importantes para el buen funcionamiento del sistema inmunológico; sin embargo, el virus ha evolucionado para utilizar estas moléculas como llave de entrada a las células.

“Pero una población muy baja de individuos a nivel mundial tiene una mutación en este correceptor denominada delta 32, porque hay una mutación de 32 aminoácidos en la proteína generada. Se sabe que esta mutación impide la entrada del VIH a las células”.

Se piensa que lo que sucedió en este caso fue una combinación de eventos que permitieron erradicar el virus. Primero, la terapia contra el cáncer eliminó una porción del reservorio y aunado a ello el paciente recibió un trasplante de células mutadas que no podían ser infectadas con VIH.

Posteriormente, el paciente de Berlín presentó la enfermedad injerto contra huésped. Esta enfermedad puede ocurrir después de un trasplante de médula ósea y ocasiona que las células “nuevas”, provenientes del donador, reconozcan y ataquen las células originales. Se piensa que este fenómeno coadyuvó a la eliminación de las células del reservorio que prevalecían en el individuo.

El caso del paciente de Berlín ocurrió en el año 2007, y a la fecha, nueve años después, no se ha reportado que el paciente de Berlín presente nuevamente niveles de VIH en la sangre.

Gonzalo Salgado comenta que esta estrategia se ha intentado replicar en modelos animales y en otras personas, pero ninguno de los intentos ha sido exitoso, y explica que se necesitan más estudios acerca de estos casos no exitosos para conocer más del comportamiento fisiológico de los pacientes trasplantados.

En este tipo de cura lo que se busca es sustituir prácticamente todas las células T CD4+ del paciente. Esto se dice fácil, pero de la literatura del cáncer se sabe que los linfocitos T en general solo son reemplazados en 30 por ciento, por lo que el reemplazo total de células T CD4+ no es fácil de lograr, explica Gonzalo Salgado.

Las investigaciones en el Cieni tienen como objetivo detectar qué porcentaje de células originales persiste después de un trasplante, en relación a las células nuevas.

La niña de Mississippi

Existe otro caso en el que se pensó que un individuo se había curado de la infección por VIH, pero resultó que el virus se encontraba latente en las células reservorio: una niña, conocida como la niña de Mississippi, que nació por parto vaginal y se infectó en ese momento.

El tratamiento antirretroviral le fue administrado 33 horas después del nacimiento, lo cual controló la replicación del virus, pero la familia decidió suspender la terapia después de 17 meses.

Durante los siguientes 27 meses no fue posible detectar el virus en la sangre de la paciente y se pensó que el tratamiento temprano había curado a la niña. Sin embargo, el virus fue detectado en la siguiente medición y los médicos tuvieron que reiniciar el tratamiento.

Esto pone de manifiesto el corto tiempo que requiere el virus para formar reservorios y la capacidad de sobrevivencia de los reservorios a largo plazo. El tiempo durante el cual el virus estará en reposo dependerá del tiempo de vida del linfocito de memoria infectado, especifica Gonzalo Salgado.

En estudios no relacionados con el VIH, se ha observado que adultos mayores de 70 años todavía presentan respuesta a vacunas que les fueron aplicadas cuando eran niños, a pesar de que nunca tuvieron contacto con la enfermedad en su vida. Es decir, tienen células de memoria que lograron sobrevivir durante toda su vida.

Quimiocinas: familia de pequeñas proteínas,
secretadas por células, que modulan el sistema
inmunitario. Son quimioatrayentes, es decir
que atraen a los linfocitos mediante un
gradiente químico. Juegan un papel
vital en la migración celular a
través de las vénulas de la sangre
hacia los tejidos y viceversa,
y en la inducción del movimiento celular.

Fuente:
Sociedad Británica de Inmunología.

Gonzalo Salgado explica que tener mayor conocimiento sobre la biología de las células de memoria y su ubicación anatómica, además de su prevalencia como reservorios y formas de detectarlas, es fundamental para el desarrollo de una cura.

Por ejemplo, se sabe que menos de tres por ciento de los linfocitos T CD4+ se encuentra en la sangre. La mayoría de estas células está presente en el intestino, los ganglios linfáticos y la médula ósea. Por lo cual, es necesario realizar investigación directamente en estos sitios anatómicos, aclara el investigador.

Controladores naturales del VIH

Otro de los enfoques abordados en el Cieni es el estudio y caracterización de las células de una población muy especial de portadores del VIH, llamados controladores y controladores de élite.

Estas personas tienen una característica única, controlan la infección por VIH de manera natural, sin necesidad de fármacos, y no llegan a desarrollar inmunodeficiencia.

La doctora Perla Mariana del Río Estrada dirige la línea de investigación encargada de conocer las razones por las cuales los controladores del VIH logran contener el virus y no presentar las alteraciones que el resto de la población con VIH llega a sufrir.

Las personas controladoras del VIH mantienen sus cargas virales en sangre a niveles muy bajos, por debajo de las dos mil copias del virus por mililitro de plasma, explica Perla del Río.

De forma convencional el tratamiento antirretroviral disminuye los niveles de virus en el paciente, lo que llamamos carga viral en plasma, pero no lo erradica por completo.

Cuando un paciente se reporta con niveles por debajo de las 40 copias por mililitro de plasma, que es el límite de detección de las técnicas convencionales, se sabe que el tratamiento es eficaz.

Los controladores de élite tienen un sistema inmunológico todavía más extraordinario, pues pueden mantener por años sus cargas virales en sangre menores a 40 copias del virus por mililitro de plasma, igual que un paciente cuyo tratamiento antirretroviral ha sido muy exitoso.

“Esta subpoblación representa menos de uno por ciento de todas las personas que viven con VIH. Para nosotros es muy importante saber cómo están controlando al virus, ¿existe algún mecanismo mediante el cual lo hagan?, ¿su sistema inmunológico es más fuerte?”, se pregunta la investigadora.

Responder estas preguntas permitiría a las ciencias médicas conocer qué características del sistema inmunitario se requieren para que las personas combatan por sí mismas la infección por VIH.

“Por el momento estamos trabajando con muestras de tejidos linfoides de pacientes que ingresan al Cieni para desarrollar protocolos que nos permitan la búsqueda de una cura para la infección”, concluye la investigadora.

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